SISHAD

Vasopresina
Acción
La AVP es un nonapéptido compuesto por un anillo disulfúrico de seis miembros y una cola tripeptídica (fig. 319-1). La acción fisiológica más importante, si no es que la única, de la AVP es reducir la excreción de agua al promover la concentración de la orina. Este efecto antidiurético se logra al incrementar la permeabilidad hidroosmótica de las células que revisten los túbulos distales y los conductos colectores medulares del riñón. En ausencia de AVP estas células son impermeables al agua y resorben muy poco, en el mejor de los casos, del volumen relativamente grande de filtrado diluido que les llega desde la parte proximal de la nefrona. Esto da por resultado excreción de volúmenes muy grandes (hasta 0.2 ml/kg/min) de orina diluida al máximo (densidad y osmolaridad cercanas a 1.000 y 50 mosmol/L, respectivamente), trastorno que se denomina diuresis de agua. En presencia de AVP, estas células se vuelven permeables al agua de manera selectiva y permiten que ésta se reabsorba por un gradiente osmótico creado por la médula renal hipertónica. Como resultado, el líquido diluido que pasa por los túbulos se concentra a la vez que disminuye la excreción de orina. La magnitud de este efecto varía en proporción directa con la concentración plasmática de AVP y, en sus grados máximos, se aproxima a un flujo urinario tan bajo como 0.35 ml/min y a una osmolaridad urinaria hasta de 1 200 mosmol/L. La acción de la AVP es mediada a través de receptores V2 acoplados con proteína G sobre la superficie serosa de la célula, activación de la adenilciclasa e inserción en la superficie luminal de canales de agua compuestos por una proteína que recibe el nombre deacuaporina 2.



Efecto antidiurético de la AVP en la regulación del volumen de orina. En el adulto medio de 70 kg el riñón filtra aproximadamente 180 L de plasma al día. De ellos, aproximadamente 144 L (80%) se reabsorben isosmóticamente en el túbulo proximal y otros 8 L (4 a 5%) se reabsorben sin solutos en la rama descendente del asa de Henle. El resto se diluye a una osmolaridad de aproximadamente 60 mmol/kg por reabsorción selectiva de sodio y cloruro en la rama ascendente.
En ausencia de AVP, la orina que abandona el asa pasa casi sin modificaciones a través de los túbulos distales y los túbulos colectores, originando una diuresis acuosa máxima. En presencia de AVP, el agua sin solutos se reabsorbe osmóticamente a través de las células principales de los túbulos colectores, y se elimina un volumen mucho menor de orina concentrada. Este efecto antidiurético está mediado por un receptor V2 acoplado a la proteína G que aumenta el monofosfato de adenosina (adenosine monophosphate, AMP) cíclico intracelular, produciendo así una translocación de los canales de agua de acuaporina 2 (aquaporin 2, AQP2) a la membrana apical. El consiguiente aumento de la permeabilidad permite la entrada de agua, que se difunde fuera de la célula a través de los canales de agua de AQP3 y AQP4 en la superficie basolateral. La tasa neta de flujo a través de la célula está determinada por el número de canales de agua de AQP2 presentes en la membrana apical y por la potencia del gradiente osmótico entre el líquido tubular y la médula renal. Las uniones intercelulares herméticas presentes en la superficie lateral de las células evitan el flujo no regulado de agua.
A concentraciones elevadas, la AVP produce también contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos y del tubo digestivo, induce glucogenólisis en el hígado y refuerza la secreción de hormona adrenocorticotrópica (adrenocorticotropic hormone, ACTH) inducida por el factor liberador de corticotropina. Estos efectos son mediados por receptores V1a o V1b que están acoplados con fosfolipasa C. Aún no está clara la función que tienen estos receptores en la fisiología y la fisiopatología humanas.

Síntesis y secreción
La AVP se sintetiza a partir de un polipéptido precursor formado por AVP, neurofisina y copeptina. Después de su procesamiento y plegadura preliminares, el precursor se empaca en vesículas neurosecretoras en las que se transporta por el axón, se va convirtiendo en AVP, y se almacena hasta que la hormona y los otros componentes se secretan por exocitosis en la sangre periférica.
La secreción de AVP se encuentra regulada primordialmente por la presión osmótica "efectiva" de los líquidos corporales. Este control es mediado por células hipotalámicas especializadas que se denominan osmorreceptores, que son extremadamente sensibles a los cambios pequeños de las concentraciones plasmáticas de sodio y ciertos solutos, pero que son insensibles a otros como urea y glucosa. Los osmorreceptores parecen estar constituidos por componentes tanto inhibidores como estimuladores que funcionan en armonía para formar un sistema de control umbral, o punto de ajuste, para la liberación de AVP. Por debajo de este umbral, los niveles de AVP plasmática se reducen para permitir una diuresis acuosa máxima. Por arriba de éste, la AVP plasmática aumenta linealmente en proporción directa con la osmolaridad del plasma, y llega con rapidez a niveles suficientes para producir antidiuresis máxima. Los niveles absolutos de osmolaridad y sodio plasmáticos a los que ocurren las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas de AVP efectivas varían de persona a persona, al parecer por influencias genéticas sobre el ajuste y la sensibilidad del sistema. Sin embargo, el umbral promedio, o punto de ajuste, de la secreción de AVP corresponde a una osmolaridad plasmática de cerca de 280 mosmol/L, o a una concentración de sodio de alrededor de 135 meq/L; en condiciones normales, concentraciones sólo 2 a 4% más elevadas provocan antidiuresis máxima. Aunque el punto de ajuste del sistema osmorregulador es relativamente estable en el adulto sano, el embarazo, el ciclo menstrual y las reducciones agudas relativamente grandes de la presión o del volumen sanguíneo pueden disminuirlo.
Los efectos de los cambios agudos del volumen sanguíneo o la presión arterial son mediados principalmente por vías neuronales aferentes que se originan en receptores transmurales de presión del corazón y las grandes arterias que se proyectan, a través de los nervios vagos y glosofaríngeos, hasta el tallo cerebral, desde donde parten proyecciones postsinápticas que ascienden hacia el hipotálamo. Estas vías nerviosas conservan un tono inhibidor tónico que disminuye cuando el volumen de sangre o la presión arterial se reduce en >10 a 20%.
Deficiencias de la secreción y la acción de la vasopresina
Diabetes insípida
Características clínicas
La disminución de la secreción o de la acción de la AVP suele manifestarse como DI, síndrome caracterizado por la producción de volúmenes anormalmente grandes de orina diluida. El volumen de orina de 24 h supera los 50 ml/kg de peso corporal y la osmolaridad es inferior a 300 mosmol/ L. La poliuria produce polaquiuria, enuresis y nicturia (o uno o varios de estos síntomas), que pueden alterar el sueño y causar fatiga o somnolencia diurna de carácter leve. También se acompaña de sed y del correspondiente aumento de la ingestión de líquidos (polidipsia). Los signos clínicos de deshidratación no son frecuentes, a menos que esté alterada la ingestión de líquidos.
Etiología
La secreción deficiente de AVP puede ser primaria o secundaria. La forma primaria suele deberse a la agenesia o a la destrucción irreversible de la neurohipófisis, y se denomina DI neurohipofisaria, DI hipofisaria o DI central. Las causas son diversos trastornos congénitos, adquiridos o genéticos, pero casi la mitad de los casos son idiopáticos (cuadro 319-1). Por lo general, la forma genética de la DI central se transmite como un trastorno autosómico dominante provocado por diversas mutaciones de la región codificadora del gen de la AVP-neurofisina II (AVP-neurophysin II, AVPNPII). En este tipo de trastorno la deficiencia de AVP y la DI se inician entre varios meses y varios años después del nacimiento, al parecer como consecuencia de una degeneración selectiva de las neuronas magnocelulares productoras de AVP. Se ha descrito también una forma autonómica recesiva causada por mutaciones inactivadoras en el gen AVP y una recesiva ligada al cromosoma X causada por un gen no identificado situado en Xq28. El déficit primario de la AVP plasmática también puede tener su origen en un aumento de su metabolismo por acción de la aminopeptidasa N-terminal producida por la placenta. Este trastorno se denomina DI gravídica, puesto que los signos y síntomas se manifiestan durante el embarazo y remiten varias semanas después del parto. No obstante, en estas mujeres a menudo es posible demostrar un déficit subclínico de la secreción de AVP en el estado no gestante, lo que indica que una lesión de la neurohipófisis también puede contribuir al déficit de AVP. Finalmente, el déficit primario de AVP también puede deberse a la malformación o a la destrucción de la neurohipófisis por diversas enfermedades y toxinas.
El déficit secundario de AVP se debe a la inhibición de su secreción por una ingestión excesiva de líquidos y recibe el nombre de polidipsia primaria, que puede dividirse en tres subtipos. Uno de ellos, la denominada DI dipsógena, parece deberse a un aumento inapropiado de la sed debido a una re-ducción del "valor prefijado" del mecanismo osmorregulador. En ocasiones se relaciona con enfermedades multifocales del encéfalo como neurosarcoide, meningitis tuberculosa o esclerosis múltiple, pero frecuentemente es idiopática. El segundo subtipo, denominado polidipsia psicógena, no se acompaña de sed y la polidipsia parece ser una característica de psicosis. El tercer subtipo, que puede designarse con el nombre de polidipsia yatrógena, tiene su origen en las recomendaciones de algunos profesionales de la salud o de medios populares para aumentar la ingestión de líquidos por sus supuestos beneficios preventivos o curativos de otros trastornos. Los déficit primarios de la acción antidiurética de la AVP producen DI nefrógena.
Pueden ser genéticos, adquiridos o farmacológicos. La forma genética suele ser de transmisión ligada al cromosoma X y se debe a mutaciones de la región codificadora del gen del receptor V2. Existe una forma autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen que codifica a la acuaporina, la proteína que forma los canales de agua en la nefrona distal.
El déficit secundario de la respuesta antidiurética a la AVP se debe a la poliuria en sí. Las causas son la anulación del gradiente de concentración medular y la supresión de la función de la acuaporina. Suelen resolverse 24 a 48 h después de corregirse la poliuria, pero a menudo dificultan la interpretación de algunas pruebas de uso habitual en el diagnóstico diferencial.
Fisiopatología
Cuando la secreción o la acción de la AVP se reducen a menos de 80 a 85% de lo normal, cesa la concentración de orina y la diuresis aumenta hasta volverse sintomática. Si el déficit de AVP es primario (p. ej., se trata de una DI central, gravídica o nefrógena), la poliuria provoca una reducción pequeña (1 a 2%) del agua corporal y un aumento equivalente de la osmolaridad plasmática y de la concentración de sodio plasmático que estimulan la sed y provocan un aumento compensador de la ingestión de agua. Como resultado de ello, no aparecen signos físicos ni datos de laboratorio evidentes a menos que el paciente tenga además un defecto en el mecanismo de la sed o no beba por algún otro motivo.
La magnitud del déficit de la función antidiurética es muy variable entre los distintos pacientes con DI central, gravídica o nefrógena. En algunos de ellos, el déficit de la secreción o de la acción de AVP es tan marcado que la diuresis basal se acerca al máximo (10 a 15 ml/min); ni siquiera un estímulo intenso, como las náuseas o la deshidratación grave, aumenta la concentración plasmática de AVP lo suficiente como para concentrar la orina. Sin embargo, en otros pacientes el déficit de la secreción o de la acción de AVP es menos pronunciado, y un estímulo moderado, como unas pocas horas de privación de líquidos, el consumo de tabaco o una reacción vasovagal, aumentan la concentración plasmática de la hormona lo suficiente como para provocar una antidiuresis profunda. La osmolaridad urinaria máxima de estos pacientes es inferior a la normal, fundamentalmente porque su capacidad de concentración máxima está temporalmente alterada por la propia poliuria crónica. No obstante, en algunos pacientes con DI central o nefrógena parcial, puede llegar a alcanzar incluso los 800 mosmol/litro. La patogenia de la polidipsia y la poliuria de la polidipsia primaria es la opuesta a la de la DI central, nefrógena y gravídica. La excesiva ingestión de líquidos aumenta ligeramente el agua corporal, reduciendo la osmolaridad plasmática, la secreción de AVP y la concentración de la orina lo cual provoca un aumento compensador de la eliminación de agua urinaria libre que varía en proporción directa a la ingestión. Por consiguiente, es poco frecuente encontrar sobrehidratación clínicamente importante, a menos que algún fármaco o trastorno que estimule o imite la acción de la AVP endógena interfiera con la diuresis acuosa compensadora.
En la forma dipsógena de la polidipsia primaria, la ingestión de líquidos es excesiva debido a que el umbral osmótico de la sed parece haberse reajustado a la izquierda, a menudo muy por debajo del umbral necesario para la liberación de AVP. Cuando se les somete a privación de líquidos o a otro estímulo osmótico o no osmótico agudo, siempre aumenta la concentración de la AVP plasmática, pero el incremento de la concentración urinaria habitualmente se encuentra por debajo de lo normal debido a que la capacidad renal para concentrar la orina también está disminuida por la poliuria crónica. Así pues, la respuesta antidiurética a estos estímulos puede ser indistinguible de la de los pacientes con DI parcial central, gravídica o nefrógena. Los pacientes con polidipsia psicógena o yatrógena reaccionan de manera semejante a la restricción de líquidos, pero no se quejan de sed y suelen ofrecer otras explicaciones a su ingestión elevada de líquidos.
Diagnóstico diferencial
Cuando existen síntomas como micción frecuente, enuresis, nicturia y sed persistente, aislados o en diversas combinaciones, se debe verificar la existencia de poliuria mediante la medición de la diuresis de 24 h. Se confirma cuando la excreción es mayor de 50 ml/kg (más de 3 500 ml en el caso de un varón que pesa 70 kg). Si la osmolaridad de la orina de 24 h es superior a 300 mosmol/ L el paciente tiene una diuresis de solutos y hay que descartar diabetes mellitus no controlada u otras causas menos frecuentes de eliminación excesiva de solutos. Sin embargo, si la osmolaridad de la orina de 24 h es inferior a 300 mosmol/L, el paciente tiene una diuresis acuosa y debe sometérsele a nuevas pruebas para determinar qué tipo de DI padece.
Para diferenciar los distintos tipos de DI, la historia, la exploración física y las pruebas sistemáticas de laboratorio son útiles, pero rara vez bastan, ya que no hay datos patognomónicos. La evaluación debe comenzar con una prueba de privación de líquidos, excepto en el raro caso en que el paciente esté claramente deshidratado a pesar de la ingestión libre de líquidos. Con el fin de reducir al mínimo la incomodidad del paciente, evitar la deshidratación excesiva y obtener la máxima información posible, la prueba se inicia por la mañana y se vigila estrechamente el equilibrio hídrico, determinando cada hora el peso corporal, la osmolaridad plasmática y la concentración plasmática de sodio, así como el volumen urinario y su osmolaridad.
Si la privación de líquidos no logra concentrar la orina (osmolaridad >300 mosmol/L, densidad >1.010) antes de que el peso corporal se reduzca en un 5% o la osmolaridad o el sodio plasmáticos supere el límite superior normal, quedan descartadas la polidipsia primaria y un defecto parcial de la secreción o la acción de la AVP. En estos pacientes suele ser posible diferenciar entre la DI central y la nefrógena administrando desmopresina (DDAVP, 0.03 g/kg por vía subcutánea o intravenosa) y repitiendo la determinación de la osmolaridad urinaria 1 a 2 h más tarde. Un aumento superior al 50% indica una DI central grave, mientras que una respuesta menor o la ausencia de respuesta son un sólido argumento a favor de una DI nefrógena.
Sin embargo, en los pacientes que concentran su orina durante la privación de líquidos, el cambio de la osmolaridad urinaria después de administrar desmopresina carece de utilidad para el diagnóstico diferencial porque los valores varían con amplitud y dentro de los mismos límites tanto en la polidipsia primaria como en la DI hipofisaria parcial y la DI nefrógena parcial. La mejor manera de distinguir entre estos tres trastornos es medir la AVP plasmática o urinaria antes de la prueba de privación de líquidos y durante ésta y analizar el resultado en relación con la osmolaridad plasmática o urinaria del momento. Este criterio siempre permite hacer la
distinción entre la DI nefrógena parcial, la DI hipofisaria parcial y la polidipsia primaria. Además, se puede diferenciar entre la DI hipofisaria y la polidipsia primaria midiendo la hormona cuando la osmolaridad plasmática del sodio está claramente por arriba de los límites normales. Sin embargo, cuando el paciente puede concentrar la orina, el nivel de deshidratación hipertónica que se requiere es difícil de producir únicamente con la privación de líquidos y es necesario administrar solución salina hipertónica (al 3%) por vía intravenosa y repetir las mediciones de la AVP cuando la osmolaridad plasmática aumenta por arriba de 300 mosmol/L (Na+ >145 mmol/L). Por lo general se llega a este punto en 30 a 120 min si la solución salina se administra a una velocidad de 0.1 ml/ kg/min y el paciente no ingiere líquidos.
El estudio de imágenes por resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MRI) de la hipófisis y el hipotálamo puede contribuir al diagnóstico diferencial de la DI. En la mayoría de los adultos y los niños sanos, la hipófisis posterior emite una señal hiperintensa en las imágenes mediosagitales ponderadas en T1. Esta "mancha brillante" casi siempre falta o es anormalmente pequeña en los pacientes con DI central, mientras que está presente en el 80 a 90% de los pacientes con polidipsia primaria. Por consiguiente, la presencia de una mancha brillante normal prácticamente excluye la existencia de DI central, mientras que su ausencia es un argumento a favor de este diagnóstico, aunque no lo demuestra. Así, los hallazgos de la MRI deben interpretarse con cautela y tomando en cuenta otros estudios diagnósticos como análisis de AVP o las diferentes respuestas al tratamiento.
Tratamiento
Los signos y síntomas de la DI central no complicada pueden eliminarse por completo mediante el tratamiento con DDAVP (desamino-D-arginina-8-vasopresina), un análogo sintético de la vasopresina que actúa selectivamente sobre los receptores V2 aumentando la concentración de la orina y reduciendo el flujo urinario de forma dependiente de la dosis. Es también más resistente a la degradación que la AVP y su acción dura tres a cuatro veces más. La DDAVP se puede administrar por vía parenteral (IV o SC), inhalación nasal o por vía oral (en comprimidos). Las dosis que se requieren para controlar por completo la DI hipofisaria son muy variables, según el paciente y la vía de administración, pero suelen estar entre 1 y 2 g dos o tres veces al día por vía parenteral, 10 a 20 g en nebulización nasal o 100 a 400 g dos o tres veces al día por vía oral. La acción inicia de inmediato, aproximadamente 15 min después de la inyección y 60 min después de la administración oral. Cuando se administra en dosis suficientes como para normalizar por completo la osmolaridad y el flujo urinarios, la DDAVP produce un aumento leve (1 a 3%) del agua corporal total y una reducción proporcional de la osmolaridad y la concentración de sodio plasmáticas que elimina rápidamente la sed y la polidipsia. Por consiguiente, el equilibrio hídrico se mantiene y no se desarrolla hiponatriemia a menos que el paciente tenga alguna otra anomalía de la osmorregulación de la sed o ingiera o reciba cantidades excesivas de líquidos por otros motivos. Por fortuna, la sed anormal afecta a menos del 10% de los pacientes con DI central, y las otras causas de ingestión excesiva de líquidos por lo general se eliminan advirtiendo al paciente sobre los riesgos de beber sin sed. Por tanto, la mayoría de los pacientes con DI central puede tomar desmopresina en dosis suficientes como para mantener una diuresis normal continua, y no necesitan soportar la inconveniencia y las molestias relacionadas con permitir un escape intermitente para prevenir una intoxicación hídrica.
La DI central también puede tratarse con clorpropamida (Diabinese). El mecanismo de esta acción antidiurética no se conoce con exactitud, pero puede estar relacionado con la potenciación del efecto de pequeñas cantidades de AVP o con una activación directa del receptor V2. En pacientes con DI central tanto grave como parcial, las dosis de clorpropamida similares a las utilizadas en el tratamiento de la diabetes mellitus (125 a 500 mg una vez al día) aumentan la concentración urinaria y reducen el flujo urinario, la sed y la polidipsia de forma similar a la DDAVP. La antidiuresis casi siempre es suficiente como para reducir la diuresis en un 30 a 70%. Además, su efecto antidiurético puede aumentarse de forma considerable mediante el tratamiento simultáneo con un diurético tiazídico. Entre los efectos adversos de la clorpropamida está la hipoglucemia, que puede ser precipitada por reducciones graves de la ingestión calórica o ejercicio intenso; también puede producir una reacción al etanol como la del disulfiram (Antabuse). El tratamiento con clorpropamida está contraindicado en caso de DI gestacional porque no se conoce su teratogenicidad. La polidipsia primaria no puede tratarse con DDAVP de la forma habitual, ya que la inhibición sostenida de la diuresis acuosa compensadora casi siempre origina una intoxicación hídrica en un plazo de 24 a 48 h. La polidipsia yatrógena a menudo puede corregirse asesorando convenientemente al paciente; no obstante, no existe un tratamiento eficaz para la DI psicógena o dipsógena. En esta última, a menudo es posible controlar de forma segura la nicturia o la enuresis mediante la administración de una dosis única pequeña de DDAVP a la hora de acostarse. Si la dosis se ajusta cuidadosamente para que no proporcione más de 8 a 10 h de antidiuresis, no provocará una intoxicación hídrica, ya que los pacientes con DI dipsógena, al igual que los que tienen otras formas de DI, tienden a beber menos líquidos por la noche que durante el día.
Los signos y síntomas de la DI nefrógena no mejoran con el tratamiento con DDAVP ni con clorpropamida, pero pueden reducirse utilizando un diurético tiazídico, amilorida, o ambos, en combinación con una dieta escasa en sodio. En algunos pacientes también son útiles los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (p. ej., indometacina).